통계학16(임상시험2)

환자를 새로운 처리군이나 군 중 하나에 로 배정하는 임상시험을 무작위배 정 임상시험 (randomized clinical trial)이라 하며, RCT라고 표현하며 RCT는 처리의 효과를 파악하기 위한 가장 최적의(optimal)의 연구 설계이다. 무작위적  방법이 아니라 체계적 할당(systematic allocation), 즉, 연구대상자의 생일이나 입원일과 같이 어떤 체계적인 방법을 이용해 환자를  군에 배정하는 것은 되도록 피해야 한다; 왜냐하면 연구자가 특정  연구대상자들을 본인이 원하는 처리군 로 배정할 수도 있으며, 연구대상자를 해당 임상시험에 등록시킬 것인지를 판단하는 연구자의 평가에도 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 
다음은 위의 단순 무작위배정 (simple randomization) 방법에 비해 발전한 여러 가지 무작위화방법이다: 

 

층화 무작위배정 (stratified randomization) 

연구대상자들의 중요한, 그러나 연구관심 요인은 아닌, 기저 특성들(예를 들면 연령, 성별 등)이 반응값에 미치는 영향을 통제하기 위해, 연구대상자들을 기저 특성들의 수준 별로 층화 한 뒤, 각 층 내에서 무작위배정% 실 시하는 방법이다. 이 무작위화는 연구대상자들의 (층화에 사용된) 기저 특성들이 처리군 들 간에 동일하게 분포되도록 보장해 주는 방법이다.

블록 무작위배정 또는 제한 무작위배정 (block or restrict randomization)

처리군들에 배정되는 연구대상자 수의 균형을 맞추기 위한 무작위화 방법이다. 이를 위해 먼저 처리군 개수의 배수에 해당하는, 비교적 적은 크기의 블록 크기(block size)를 결정한 뒤, 각 블록 내에서 일종의 변형된 형태의 무작위화 방법을 시용하여 연구대상자들의 수가 군 간에 동일하게 배정되도록 한다.

집락 무작위배정 (cluster randomization)

개인들을 각 처리군에 배정하는 것이 아니라, 집단(group)이나 집락(cluster)을 처리군에 배정하는 방법이다. 이와 같이 하는 이유는 (예를 들면 상수도의 불소화 여부 등과 같이) 집락 내 개인들을 처리군에 무작위로 배정하는 것 자체가 불가능하기 때문이거나, 또는 각 개인을 처리군에 배정하게 되면 그 결과가 해 당 집락 내 다른 개인의 결과에도 영향을 미치는 것을 예방하기 위함이다. 예를 들어 1차 병원에서 심장병 발생 고위험군 환자들을 대상으로 건강 교육프로그램을 시행하는 것이 이들의 다이어트 및 생활습관 향상에 도움을 주는지 평가하기 위한 임상시험을 실시한 다고 생각해 보자. 이를 위해 환자들을 교육프로그램 받는 군(시험군)과 받지 않는 군(대조군) 중 하나에 무작위로 배정한 뒤, 두 군 간 결과변수(예를 들면 기저 시점 대비 년 후 체중 및 혈압의 평균 변화량)의 차이가 있는지 비교하기로 한다. 그러나 개별 환지를 무작위배정하는 것은 주치의로 하여금 자신의 환자들에게 가지 치료방법을 무작위로 바꿔가면서 치료하게 하는 것이라서 매우 비현실적인 방법이다. 또한 만일 개인별 무작위배정이 가능하다고 하더라도, 동일한 주치의에게 치료받는, 그리고 대조군으로 배정된 환자들은 시험군으로 배정된 환자들로부터 관련 교육프로그램에 관한 정보를 받을 수도 있다. 따라서 해당 주치의에게 치료를 받는 모든 환자들은 비록 대조군이라 할지라도 해당 교육프로그램의 영향을 받을 수 있고, 결국 이로 인해 두 군 간 결과 차이는 희석되게 될 것이다. 따라서 이런 경우에 연구대상자를 두 ‘처리' 중 하나에 무작위로 배정하는 것은 부적절하다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 환자가 아니라 주치의를 처리군에 무작위로 배정하고, 각 주치의에 속한 모든 환자들은 해당 주치의에게 배정된 처리군에 따라 치료받게 하는 방법이 집락 무작위배정이다. 이 경우 관찰단위는 환자(개인)인 반면, 실험단은 주치의(집단)이기 때문에 집락 무작위배정 임상시험에 대한 표본 수 계산 시 특별한 주의를 기울여야 하며, 또한 자료를 분석할 때에도 이에 적절한 통계분석 방법들을 사용해야만 한다.

 

축자설계(sequential design) 

 

대부분의 임상시험은 연구시작 전에 미리 표본 수를 결정하게 된다. 즉, 고정-크기의 설계(fixed-sizedesign)에 해당한다. 한편 축차설계는 주로 처리와 결과 발생 간의 시간 간격이 비교적 짧을 때 사용될 수 있는 설계이다. 예를 들어 두 개의 처리(새로운 처리 및 대조 처리)를 비교하고자 하는 경우, 개인들을 각 처리에 두 명씩 ‘짝(pair)’을 지어 무작위배정을 한다. 각 짝에 속한 두 명의 결과가 순차적으로(sequentially) 얻어지면 그때까지 누적된 현재 가용한 모든 자료(all the data currently available) 들을 분석한다. 이때 특정 통계적 기준을 사용해 서 (만일 두 처리군 간에 확실한 차이가 있는 것으로 밝혀지는 경우, 또는 향후에도 두 처리구간에는 차이가 없을 것이라는 점이 명백해지는 경우) 해당 임상시험을 조기종료 하는 것으로, 만일 그렇지 않으면 다른 짝을 추가로 등록해서 무작위회를- 실시하는 것으로 결정한다. 이 설계의 주된 장점은, 만일 실제 처리효과의 차이가 크다면, 기존의 고정―크기 병행설계와 비교해 상대적으로 더 적은 표본 수만으로도 해당 효과 차이를 밝혀낼 수 있다는 점이다. 그러나 처리와 결과 발생 간의 시간 간격이 상대적으로 짧아야 한다는 점, 그리고 기타 다른 실질적인 문제점들 때문에 그리 자주 사용되는 설계는 아니다.

 

눈가림(blindmg) 또는 은폐(masking) 

환자나 의사가 처리의 정 용을 알 수 게 된다면, 특히 반응값이 주관적으로 평가되는 임상시험의 우, 평가 편향(assessmentbias) 이 발생할 수 있다. 를 어 연구자가 정 내용을 인지하면 환자의 호전징후나 이상반응 등을 기록하는 데 영향을 미칠 수 있다. 따라서 임상시험에 참여하는 모든 사람들(환자, 의료진, 평가자)은 처리의 배정 내용에 대해 가능한 한 눈가림되거나 은폐되어야 한다. 환자와 의료진, 그리고 평가자들 모두에 대해 처리의 배정 내용을 모르게 하는 것을 이중 눈가림 (double-blind)이라 한다. 만일 환자들로 하여금 처리의  배정 내용을 모르게 하는 것이 불가능하다면 의료진이나 평가자들 만이라도 이를 모르게 할 수 있는데 , 이것을 단일 눈가림(single-blind)이라 한다.